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Evidence for a Ru Kondo Lattice in LaCuRuO
Rare -electron derived heavy-fermion properties of the solid-solution
series LaCuRuTiO were studied for by
resistivity, susceptibility, specific-heat measurements, and magnetic-resonance
techniques. The pure ruthenate () is a heavy-fermion metal characterized
by a resistivity proportional to at low temperatures . The coherent
Kondo lattice formed by the localized Ru 4 electrons is screened by the
conduction electrons leading to strongly enhanced effective electron masses. By
increasing titanium substitution the Kondo lattice becomes diluted resulting in
single-ion Kondo properties like in the paradigm -based heavy-fermion
compound CeLaCuSi [M. Ocko {\em et al.}, Phys. Rev. B
\textbf{64}, 195106 (2001)]. In LaCuRuTiO the
heavy-fermion behavior finally breaks down on crossing the metal-to-insulator
transition close to .Comment: 9 pages, 8 figure
Multivariate GRBF-Netzwerke und Systeme lokaler Experten
Solange der Mensch seit Beginn der modernen Wissenschaft versucht, seine kognitiven
FĂ€higkeiten durch anatomische, physiologische und psychologische Untersuchungen zu
verstehen, werden diese Forschungen auch von der Entwicklung mathematischer Modelle
begleitet. Dies geschieht in der Hoffnung, zu einem tieferen VerstÀndnis der Gehirnfunktionen
zu gelangen und in jĂŒngster Zeit mit dem Ziel, neuartige mathematische Verfahren,
z.B. zur Mustererkennung und Funktionenapproximation, zu erhalten. Im Rahmen dieses
Ansatzes wurde vor etwa 10 Jahren das radiale Basisfunktionen (RBF)-Netzwerk eingefĂŒhrt,
welches bestimmte Strukturen im cerebellaren Cortex modelliert.
In frĂŒheren Arbeiten wurden tiefgehende Beziehungen zwischen diesem dreischichtigen
Netzwerkmodell und der maximum likelihood (ML)-SchÀtzung von empirischen Datenverteilungen
durch Mischungen univariater Normalverteilungen aufgedeckt. Solche Netzwerke
eignen sich zur datengetriebenen Funktionenapproximation und zur Lösung von Klassi-
fikationsaufgaben. Ausgehend von diesen Beobachtungen wird in der vorliegenden Arbeit
das RBF-Modell stufenweise verallgemeinert.
ZunÀchst wird mit dem generalisierten radialen Basisfunktionen (GRBF)-Netzwerk ein
Modell vorgestellt, dessen Parameter sich aus ML-SchÀtzungen von Datenverteilungen
durch Mischungen multivariater Normalverteilungen ableiten lassen. Damit wird erstmals
ein Verfahren eingefĂŒhrt, mit dem alle Netzwerkparameter simultan optimiert werden können.
Ein deterministisches AbkĂŒhlschema sorgt dabei fĂŒr die sichere Konvergenz des zugehörigen
sequentiellen stochastischen Lernprozesses.
AnschlieĂend wird ein neues Modell zur Funktionenapproximation, der sogenannte LLMApproximator
, vorgestellt, das ebenfalls auf DichteschÀtzungen durch Mischungen multivariater
Normalverteilungen beruht und sich in SpezialfÀllen auf das GRBF-Netzwerk
reduziert. Im LLM-Verfahren wird die zu approximierende Funktion durch eine Interpolation
lokaler linearer Regressionsmodelle dargestellt. In Verallgemeinerung dieser Verfahren
wird schlieĂlich ein Konstruktionsprinzip fĂŒr Systeme lokaler Experten formuliert,
das sowohlWettbewerb als auch Kooperation unterschiedlicher Experten zur Lösung einer
gemeinsamen Aufgabe organisiert.
Die Arbeitsweisen des LLM-Approximators als auch des Systems lokaler Experten werden
am Beispiel von Regelungsproblemen illustriert. ZunÀchst wird die Regelung eines
virtuellen Bioreaktors mit Hilfe des LLM-Approximators vorgestellt. AnschlieĂend wird
das System lokaler Experten fĂŒr die Regelung einer realen, komplexen industriellen Anlage
verwendet. Dabei handelt es sich um die Anlage zur RĂŒckstandsverbrennung im Werk
Burghausen der Wacker-Chemie GmbH
Kombination einer CpG-Oligonukleotid-Dendritische Zell-Vakzine mit 5-Fluorouracil in der Therapie eines murinen Kolonkarzinommodells
Das kolorektale Karzinom ist eines der hĂ€ufigsten Malignome in den LĂ€ndern der westlichen Welt. Neben den klassischen Therapieverfahren Operation, Chemo- und Strahlentherapie stehen mittlerweile neuere AnsĂ€tze der Immuntherapie zur VerfĂŒgung.
Eine Aufgabe der hier vorliegenden Arbeit bestand darin, in einem murinen Tumormodell den in vorausgegangenen Studien bereits gezeigten, therapeutischen Effekt einer Vakzine aus kontralateral applizierten, C26-gepulsten dendritischen Zellen und CpG-ODN 1826 sowie peritumoraler, subkutaner Injektion von CpG-ODN 1826 mit einer gleichzeitigen intraperitonealen Gabe des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil zu bestÀtigen. In der Folge sollte neben einem optimalen Therapieprotokoll ein orthotopes Tumormodell mit einem Organ-spezifischen Umgebungsmilieu etabliert werden.
In einem ersten Schritt wurde die fĂŒr die genannte Fragestellung optimale Dosis des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil mit einer angemessenen antitumoralen Wirksamkeit bei gleichzeitig geringst möglichem Nebenwirkungsprofil, hier gemessen am Gewichtsverlauf, ermittelt. Hierdurch sollte die immunsuppressive Wirkung einer Chemotherapie als eine wesentliche Beeinflussung der Vakzine minimiert bzw. sogar ein potenzieller immunmodulatorischer Effekt des Chemotherapeutikums dargestellt werden. Es fand sich eine Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht als im ersten Behandlungszyklus noch wirksam gemessen an dem Parameter TumorgröĂe. Jedoch blieb bei dieser Dosierung ein positiver Effekt auf das Ăberleben aus. Das Gewichtsverhalten als ein Indikator fĂŒr unerwĂŒnschte Wirkungen der Therapie zeigte keinen signifikanten Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe. Die so ermittelte Dosierung wurde nochmals aufgrund verschiedener Ăberlegungen am Mausmodell geringfĂŒgig reduziert, unter anderem um die immunsuppressive Wirkung der Chemotherapie auf die immuntherapeutische Komponente der Kombinationstherapie zu minimieren.
Die etablierte Chemotherapie wurde in verschiedenen AnsĂ€tzen mit der Vakzine kombiniert. Diese Kombinationstherapie fĂŒhrte zu einer signifikanten Verbesserung des Ăberlebens im Vergleich zu der unbehandelten Gruppe, zur Chemotherapie alleine und zur bereits sehr effektiven Vakzine allein. Weiter stellte sich die erste Therapieeinheit am Tag 14 nach Tumorinduktion als die Entscheidende heraus. Eine ErklĂ€rung bieten die Beteiligung von NatĂŒrlichen Killer Zellen, ein eigener immunmodulatorischer Effekt von 5-Fluorouracil sowie ein gegenseitiges gĂŒnstiges Beeinflussen der Chemotherapie und der Vakzine. HierfĂŒr wurden in der vorliegenden Arbeit keine Untersuchungen getĂ€tigt. Durch verschiedene Publikationen anderer Arbeitsgruppen wurde dies in der Zeit nach meiner Datenerhebung jedoch belegt.
Ein wesentlicher Bestandteil eines effektiven Immunsystems ist die Entwicklung einer ImmungedĂ€chtnisantwort, die bereits fĂŒr die Vakzine bestĂ€tigt werden konnte. In der vorliegenden Arbeit war ein negativer Einfluss hierauf durch den Einsatz der kombinierten Chemotherapie nicht darzustellen. Dies kann entweder aufgrund des definitiven Fehlens eines negativen oder aber Vorhandenseins eines kompensierenden Chemotherapie-Effektes zustande kommen. Zur KlĂ€rung der Frage ist eine Quantifizierung der CD8-abhĂ€ngigen T-Zell-Antwort notwendig. Ein orthotopes Tumormodell hat fĂŒr die entsprechende TumorentitĂ€t eine höhere OrganspezifitĂ€t und kann somit die verschiedenen Beziehungen exakter abbilden. Ein erster Transfer der durch die Vakzine etablierten ImmungedĂ€chtnisantwort in ein solches orthotopes Tumormodel erfolgte. Die Frage nach dem Einfluss der Chemotherapie auf die Vakzine-Behandlung in diesem orthotopen Tumormodell war nicht Teil der Untersuchung, ist jedoch aufgrund der Chemotherapie-SensitivitĂ€t des Intestinums mit eventuell erhöhtem Nebenwirkungsprofil von Interesse und mĂŒsste in weiteren Versuchen geklĂ€rt werden.
Wie diese Arbeit zeigt, ist ein multimodaler Ansatz, bestehend aus klassischen Chemotherapeutika und Antigen-spezifischen, CpG-modulierten Strategien der zellbasierten Vakzine in der Tumortherapie eines experimentellen Kolonkarzinoms wirksam. Die Befunde können zur Translation dieser experimentellen Kombinationstherapie in die klinische Anwendung beitragen
Kombination einer CpG-Oligonukleotid-Dendritische Zell-Vakzine mit 5-Fluorouracil in der Therapie eines murinen Kolonkarzinommodells
Das kolorektale Karzinom ist eines der hĂ€ufigsten Malignome in den LĂ€ndern der westlichen Welt. Neben den klassischen Therapieverfahren Operation, Chemo- und Strahlentherapie stehen mittlerweile neuere AnsĂ€tze der Immuntherapie zur VerfĂŒgung.
Eine Aufgabe der hier vorliegenden Arbeit bestand darin, in einem murinen Tumormodell den in vorausgegangenen Studien bereits gezeigten, therapeutischen Effekt einer Vakzine aus kontralateral applizierten, C26-gepulsten dendritischen Zellen und CpG-ODN 1826 sowie peritumoraler, subkutaner Injektion von CpG-ODN 1826 mit einer gleichzeitigen intraperitonealen Gabe des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil zu bestÀtigen. In der Folge sollte neben einem optimalen Therapieprotokoll ein orthotopes Tumormodell mit einem Organ-spezifischen Umgebungsmilieu etabliert werden.
In einem ersten Schritt wurde die fĂŒr die genannte Fragestellung optimale Dosis des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil mit einer angemessenen antitumoralen Wirksamkeit bei gleichzeitig geringst möglichem Nebenwirkungsprofil, hier gemessen am Gewichtsverlauf, ermittelt. Hierdurch sollte die immunsuppressive Wirkung einer Chemotherapie als eine wesentliche Beeinflussung der Vakzine minimiert bzw. sogar ein potenzieller immunmodulatorischer Effekt des Chemotherapeutikums dargestellt werden. Es fand sich eine Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht als im ersten Behandlungszyklus noch wirksam gemessen an dem Parameter TumorgröĂe. Jedoch blieb bei dieser Dosierung ein positiver Effekt auf das Ăberleben aus. Das Gewichtsverhalten als ein Indikator fĂŒr unerwĂŒnschte Wirkungen der Therapie zeigte keinen signifikanten Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe. Die so ermittelte Dosierung wurde nochmals aufgrund verschiedener Ăberlegungen am Mausmodell geringfĂŒgig reduziert, unter anderem um die immunsuppressive Wirkung der Chemotherapie auf die immuntherapeutische Komponente der Kombinationstherapie zu minimieren.
Die etablierte Chemotherapie wurde in verschiedenen AnsĂ€tzen mit der Vakzine kombiniert. Diese Kombinationstherapie fĂŒhrte zu einer signifikanten Verbesserung des Ăberlebens im Vergleich zu der unbehandelten Gruppe, zur Chemotherapie alleine und zur bereits sehr effektiven Vakzine allein. Weiter stellte sich die erste Therapieeinheit am Tag 14 nach Tumorinduktion als die Entscheidende heraus. Eine ErklĂ€rung bieten die Beteiligung von NatĂŒrlichen Killer Zellen, ein eigener immunmodulatorischer Effekt von 5-Fluorouracil sowie ein gegenseitiges gĂŒnstiges Beeinflussen der Chemotherapie und der Vakzine. HierfĂŒr wurden in der vorliegenden Arbeit keine Untersuchungen getĂ€tigt. Durch verschiedene Publikationen anderer Arbeitsgruppen wurde dies in der Zeit nach meiner Datenerhebung jedoch belegt.
Ein wesentlicher Bestandteil eines effektiven Immunsystems ist die Entwicklung einer ImmungedĂ€chtnisantwort, die bereits fĂŒr die Vakzine bestĂ€tigt werden konnte. In der vorliegenden Arbeit war ein negativer Einfluss hierauf durch den Einsatz der kombinierten Chemotherapie nicht darzustellen. Dies kann entweder aufgrund des definitiven Fehlens eines negativen oder aber Vorhandenseins eines kompensierenden Chemotherapie-Effektes zustande kommen. Zur KlĂ€rung der Frage ist eine Quantifizierung der CD8-abhĂ€ngigen T-Zell-Antwort notwendig. Ein orthotopes Tumormodell hat fĂŒr die entsprechende TumorentitĂ€t eine höhere OrganspezifitĂ€t und kann somit die verschiedenen Beziehungen exakter abbilden. Ein erster Transfer der durch die Vakzine etablierten ImmungedĂ€chtnisantwort in ein solches orthotopes Tumormodel erfolgte. Die Frage nach dem Einfluss der Chemotherapie auf die Vakzine-Behandlung in diesem orthotopen Tumormodell war nicht Teil der Untersuchung, ist jedoch aufgrund der Chemotherapie-SensitivitĂ€t des Intestinums mit eventuell erhöhtem Nebenwirkungsprofil von Interesse und mĂŒsste in weiteren Versuchen geklĂ€rt werden.
Wie diese Arbeit zeigt, ist ein multimodaler Ansatz, bestehend aus klassischen Chemotherapeutika und Antigen-spezifischen, CpG-modulierten Strategien der zellbasierten Vakzine in der Tumortherapie eines experimentellen Kolonkarzinoms wirksam. Die Befunde können zur Translation dieser experimentellen Kombinationstherapie in die klinische Anwendung beitragen
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